病因
病因:HUS病因至今不明,细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关(表1)。
1.遗传因素 HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传,常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上,儿童受累机会高于新生儿及成人,预后较差,死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病,可反复发作,预后较差。
2.感染
(1)细菌:分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染,导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS,Stx HUS)占75%,是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx
1,Stx
2及其衍生物。志贺
痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应,造成血细胞凝集而诱发HUS。
(2)病毒:现已分离出多种可能与本病相关的病毒,某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、
流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。
(3)其他:立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。
3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生,发生率为4%,一般用药6~12个月后发病,常伴有急性呼吸窘迫综合征,预后差,病死率高达70%。此外,长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。
4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外,避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物,食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。
5.其他因素 成人HUS也常见于
急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B
12代谢异常等均可为本病的诱发因素。
发病机制
发病机制:
1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血 血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节,也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径,STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞,激活中性粒细胞释放TNFα、IL-1、内弹力酶及氧自由基,刺激细胞因子TNFα、IL-1的合成,LPS和细胞因子具有协同作用,可损伤内皮细胞。TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡,引起血管内皮细胞损伤。各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤,引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀、脱落。内皮细胞损伤后,基底膜暴露,激活血小板和导致局部血管内
血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤,造成
微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀,在受损部位血小板黏附、聚集,形成血栓,引起肾内微血管的血栓栓塞,导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死,最终发生
急性肾功能衰竭。
2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx的大肠埃希杆菌感染后,Stx进入血循环,与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合,抑制内皮细胞蛋白合成,引起细胞坏死或凋亡,急性小管间质损伤可导致
急性肾功能衰竭。
3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤,激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加,激活中性粒细胞,增加细胞表面受体表达,促进白细胞聚集,致中性粒细胞介导的细胞损伤,此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。
神经氨酸酶为一种有害因子,可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。
4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA
2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI
2)之间的平衡遭破坏。HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI
2,内皮细胞产生PGI
2的促进因子亦减少,PGI
2降解加速,消耗增加。PGI
2减少使血小板聚积、粘连作用加强,有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病。肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积,促使血小板聚集与形成血栓,导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少,也容易形成血栓。血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附,促进
血栓形成。
近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进、血小板黏附和聚集功能增强,而纤溶活性低下:
(1)炎症介质:特别是TNFα、IL-6、IL-8,参与内皮细胞损伤及活化。
(2)血小板及凝血过程的激活。
(3)内皮细胞PGI产生减少。
(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。
(5)脂质过氧化物。
(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。
5.免疫机制 HUS的发病可能与免疫有关。HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染,符合抗原-抗体反应的发病过程。部分患者于发病初期有IgA、IgM升高,C3下降。肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3、C1q、备解素及纤维蛋白原的沉积。
6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高,同时纤溶能力降低,妊娠的某些合并症(流产、
胎盘早剥、子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化,更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血,在肾内形成微血栓而致病。
7.病理 严重受累的肾小球有充血、梗死,毛细血管内可见透明血栓。病变较轻者,毛细血管壁增厚,有嗜酸性、糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间,系膜细胞增生也较明显。电子显微镜下,内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉。颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙。肾小球毛细血管内有大量血小板。毛细血管、内皮下和系膜有纤维素沉积。
受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死,可以见到内皮细胞的剥离,血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大。有小的动脉瘤形成,尤其在入球小动脉。肾皮质坏死可呈灶性,或累及全部。
临床表现
临床表现:HUS在任何年龄均可罹病,但主要发生在幼儿及儿童。性别无明显差异,但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS有关。农村较城市多见。通常呈散发性,一年四季均有发病,但以晚春及初夏为高峰。病情轻重不一,且有不同的变异性。
1.前驱症状 典型者有前驱症状。以胃肠症状为主要表现,如食欲不振、呕吐、
腹泻、
腹痛,伴中等度发热。少数有严重血便。1/3小儿有上呼吸道感染症状。此期一般1~7天,然后经过1~5天无症状期进入急性期。
(1)
溶血性贫血:
溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少,贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致。小儿表现为面色苍白,
黄疸一般不明显,或仅面部呈柠檬黄色。病初2周内可屡有溶血危象发作,于数小时内血红蛋白即可下降30~50g/L。检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高,血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片,红细胞可呈三角形、盔甲型、芒刺型。血非结合胆红素升高。红细胞寿命缩短,平均为3天。贫血持续1~3周后逐渐恢复。
(2)血小板减少:90%患者有血小板减少,主要由于外周破坏增加所致,血小板存活时间由正常的7~10天缩短为1.5~5天。血小板减少一般持续7~14天,少数恢复较慢。由于血小板减少而有出血倾向,表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀点或小血肿、呕血、
便血、
咯血、眼底出血、甚至
脑出血。
(3)
急性肾功能衰竭:肾损害导致轻重不一的
急性肾功能衰竭,轻者仅暂时性尿量减少、轻度肾功能减退,有时称为实验室性溶血尿毒综合征。重者呈少尿型,少尿可持续2天~8周,尿检查有蛋白、红、白细胞及管型。与此同时出现其他急性肾衰的症状,如氮质血症、
高钾血症、
代谢性酸中毒、高血容量、高血压等。由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸,故易出现高尿酸血症。一部分病例由于严重贫血、少尿、高血压、电解质紊乱等而诱发
充血性心力衰竭、
心律失常、心跳骤停而致死。HUS
慢性肾功能衰竭的发生率为10%~40%,需长期透析治疗以维持生命。
(4)神经系统症状:HUS可累及中枢神经系统,部分患者有程度不一的神经精神症状,如
头痛、嗜睡、易激惹、肌震颤、惊厥、甚至
昏迷。部分病例遗留神经系统后遗症,如行为异常、学习困难,严重智力减退,甚至癫痫发作。
(5)其他表现:侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死,引起心力衰竭、
心律失常,重者发生猝死。肺内微血管血栓可导致胸闷、
咯血、肺功能不全等表现。
3.变异型HUS
(1)家族性HUS:家族性病例发病除遗传因素外,可能共同遭受环境中致病因子而发病。
(2)复发或反复性HUS:复发时很少有典型的前驱症状。成年妇女的复发常发生在孕期,病死率高达30%。
(3)产后型HUS:多有
流感样征群、吐泻、或
尿路感染等症状,病情重者预后差。
其他辅助检查
其他辅助检查:
1.肾组织学检查 HUS的基本病理改变是血栓性微血管病变。肾脏是HUS的主要受累器官,肾组织学检查可见肾脏呈微血管病变,可累及肾小球及肾间质动脉。肾小球主要病变表现为内皮细胞肿胀,内皮下间隙扩大导致毛细血管壁增厚,管腔变窄。在内皮下可见纤维蛋白及脂质沉积。毛细血管腔内可见红细胞、血小板及微血栓,系膜区增宽,系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及襻坏死。严重者小动脉受累,肾皮质坏死。病变肾小球可呈灶性分布。此外肾小球可表现有缺血征象,肾小球GBM增厚、皱缩,肾小球襻塌陷,包囊增厚。肾间质微动脉及小动脉内皮细胞增生,内膜肿胀,管壁坏死,管腔变窄,有些腔内可见血栓。肾小管、间质病变常为中、重度,有的出现肾小管坏死。病程晚期可见小动脉纤维增生,最终导致肾小动脉及肾小球硬化、玻璃样变、肾小球荒废、肾小管萎缩及间质纤维化(图1)。
免疫荧光检查,绝大多数微血栓内可见纤维蛋白,动脉壁上可有IgM、C3、C1q及备解素沉积。电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM剥脱,沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜,内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质,毛细血管腔变窄,可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿,甚至溶解。
肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS的肾脏病变分为3种类型:
(1)肾小球损伤为主。
(2)血管损伤为主。
(3)肾皮质坏死。
这三种病变也可互相重叠,在同一病例,肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主,血管病变轻微,偶可见内皮下间隙增宽。成人HUS动脉病变较明显,因此预后不如儿童。
HUS除肾受累外,还可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官,也会发生微血管栓塞及坏死性病变。
2.常规B超、X线、CT等检查。
治疗
治疗:对于
HUS目前尚无特效治疗,但加强护理积极防治感染,补充营养,及时有效处理急性肾功能衰竭,积极针对血栓性微血管病的治疗,已使本病预后大为改观。
1.一般治疗 加强临床护理,积极防治感染,注意补充营养,对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水,应注意补液治疗,如有少尿,补液量应限于不显性失水量加尿量。由于
HUS患者存在高分解状态,所以应重视加强营养支持,避免负氮平衡,宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。
HUS时高血压常见,应积极控制。高血压除高血容量因素外,还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外,对顽固性严重高血压可使用硝普钠、β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有较好效果,但使用ACEI时部分患者可发生高钾血症,此时可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠,除非癫痫或大脑梗死反复发作,一般不主张长期使用抗惊厥药物。
2.针对急性肾功能衰竭的治疗 少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒
HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为
HUS透析指征放宽,因为新的血液净化方式如
血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、持续性动静脉血液滤过(CAVH)和持续性动动脉血液滤过(CAAH)或血液透析,还可清除炎症介质,如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天,血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾>6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗,透析治疗首选腹膜透析,其能避免全身
肝素化使出血加重,对血流动力学、心血管系统影响小,特别适宜于小儿及婴幼儿。
3.针对血栓性微血管病治疗
(1)输新鲜冰冻
血浆及输血:输注新鲜冰冻
血浆可补充
血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子,及对PGI
2、抗氧化物和
抗凝血酶Ⅲ的刺激因子,使病情改善,初始剂量为30~40ml/(kg·d),以后改为15~20ml/(kg·d),直至血小板数升高达正常,溶血现象停止。严重贫血者,输新鲜血有助于纠正贫血,改善症状。应避免输血小板,因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成,可使病情恶化。
(2)
血浆置换:上述治疗无效者可考虑做
血浆置换疗法,以去除
血浆中合成PGI
2的抑制物、炎症介质、细胞因子等。其适应证是:
①成人患者。
②非典型的儿童患者。
③典型的儿童患者中有神经系统症状、有严重的器官损害、进入无尿期者。
每次置换
血浆2000~4000ml,或50ml/kg,开始时每天置换1次,3次或4次后改为隔天1次或每周2次。如配合输注新鲜冰冻
血浆,1次/d,连用2~10次,病情缓解率可达87%。
(3)抗凝及抗血小板凝集药物的应用:有报道用
肝素及双嘧达莫、阿司匹林等治疗,可使
血浆中纤维蛋白降解产物降至正常,血小板计数恢复正常,肾病变减轻,对反复发病者仍有一定疗效。目前多数人认为就诊时患者已过早期高凝状态,
肝素还拮抗PGI
2的合成,用后有出血危险,多不主张应用
肝素治疗。
(4)依前列醇(PGI
2)输注:用于
HUS早期,未出现少尿或无尿时,病程晚期因血管病变严重难以获效。
(5)糖皮质激素:有人认为疾病早期应用,对控制溶血及增加血小板或许有益,因其有促凝作用,应在
肝素化基础上应用。
(6)大剂量维生素E:维生素E可清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,可对抗活性氧化代谢产物的损伤,抑制血小板的聚集,用量较大,为1000mg/(m2·d)。
4.肾切除与肾移植 上述诸多治疗方法失败后,尤其是已进入慢性肾衰者,可考虑肾切除与肾移植。但须强调,肾移植后有可能
HUS会复发。